skip to the content

Virkningsmekanisme

04/11/2008
 

Tarceva (erlotinib) virker gjennom EGFR/HER1 (epidermal vekstfaktor reseptor type 1). EGFR/HER1 tilhører human epidermal reseptor (HER) familien. Denne familien består av 4 transmembrane tyrosin kinase proteiner (EGFR/HER1, HER2-4). EGFR er funnet i nesten alle celler og binder et sett av endogene ligander, bl.a. EGF og TGF-α1. Binding av disse ligandene til det ekstracellulære domenet resulterer i homo – eller heterodimerisering av reseptorene (Fig. 1). Dette fører til en aktivering av den intracellulære tyrosin kinasen (TK) og fosforylering av selve reseptoren. Fosforylert binder disse til en rekke proteiner som aktiverer en rekke intracellulære signalleringsveier og kaskader2,3. Disse proteinene inkluderer bl.a. Ras, MAPK, PKC og PI3K. Aktivering av disse reaksjonsveiene bidrar til celledeling, migrering, adhesjon, angiogenese og redusert apoptose4.

 

Tarceva virkningsmekanisme 

Figur 1: Viser noen av de intracellulære reaksjonsveiene som aktiveres av EGFR.

 

Ved binding av Tarceva til EGFR hemmer man dermed ikke bare celledeling og videre invasjon av kreftceller, men man induserer også apoptose og hemmer dannelsen av nye blodårer5,6 (Fig. 2).

 

Tarceva virkninsmekanise

Fig. 2: Viser hvordan stimulering av EGFR/HER1 resulterer i reorganisering og nydannelse av blodårer.

 

EGFR har flere potensielle angrepspunkter. Hvor effektivt de ulike angrepspunktene er, avhenger av bl.a. mutasjonsstatus, bindingsstyrke mellom molekyl og reseptor og hvilke undergrupper av reseptoren som er uttrykt. Tarceva konkurrerer med ATP om å binde til tyrosin kinase domenet. Dette hemmer kinaseaktiviteten, og reseptoren blir delvis inaktivert. Siden Tarceva binder seg intracellulært, vil preparatet også være effektivt mot reseptor-subgrupper som for eksempel EGFRvIII som ikke har ekstracellulære domener, men som er konstitutivt aktiv. Antistoffer vil for eksempel ikke kunne binde seg til slike undergrupper.

Gitt den normale funksjonen til EGFR vil den biologiske konsekvensen av dysregulering føre til malign transformasjon og generering av en aggressiv fenotype. Denne vil videre være relativt ufølsom for kjemoterapi og stråling7,8. Flere krefttyper, bl.a. pancreas, kolon, bryst, ovarie, blære, nyre og gliomer, viser EGFR mRNA og/eller protein overekspresjon1.

I noen studier har man sett en sammenheng mellom EGFR status og respons/overlevelse til behandling. Videre er en vanlig bivirkning med Tarceva, og andre EGFR hemmere, utslett. Flere pågående studier har som mål å liste ut sammenhengene mellom effekt og mulige biomarkører.  Målet er at vi i fremtiden skal kunne velge de pasientene som vil ha best effekt av Tarceva.

 

Referanser:

  1. Tang, PA., et. al. A review of erlotinib and its clinical use. Expert Opin Pharmacother (2006);7(2):177-193
  2. Kim, TE., et. al. Erlotinib OSI/Roche/Genentech. Curr Opin Investig Drugs (2002);3(9):1385-1395
  3. Seymour, LK., et. al. Epidermal growth factor receptor as a target: recent developments in search for effective new anti-cancer agents. Curr Drug Targets (2001);2:117-133
  4. Artega, CL. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia. J Clin Onc (2001);19 (Suppl. 18):32s-40s
  5. Oliveira, S., et. al. Molecular biology of epidermal growth factor receptor inhibition for cancer therapy. Expert Opin. Biol. Ther. (2006);6(6):605-617
  6. van Cruijsen, H., et. al. Epidermal growth factor receptor and angiogenesis: opportunities for combined anticancer strategies. Int. J. Cancer (2005);118:883-888
  7.  Brabender, J., et. al. Epdiermal growth factor receptor and HER2-neu mRNA expression in non-small cell lung cancer is correlated with survival. Clin Cancer res (2001);7:1850-1855
  8. Ciardiello, F., et. al. Anti-epidermal growth factor receptors in cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs (2002);11(6):755-768