Roche i Norge

Virkningsmekanismene til MabThera (Rituximab)^1-8

MabThera virker gjennom en rekke mekanismer. Kortfattet kan man si at MabThera dreper kreftcellene direkte, gjør de mer sensitive for kjemoterapi og aktiverer immunsystemet til å angripe kreftcellene (B-cellene). De 3 viktigste virkningsmekanismene er:

1.  Komplement systemet – klassisk reaksjonsvei

 Komplementsystemet er bygd opp av 9 hovedproteiner (C1-C9) som sirkulerer fritt i blod og lymfe. Hovedhensikten til komplementsystemet er:

Den klassiske reaksjonsvei involverer aktivering av det første proteinet C1, som så aktiverer de neste proteinene sekvensielt. C1 aktiveringen skjer gjennom dets binding til et overflatebundet antigen, for eksempel MabThera (rituximab). C1 består av 3 subenheter. C1q subenheten binder Fc delen til prinsipielt IgG₁, IgG₃ og IgM antigenbundet immunoglobulin. Binding til to Fc deler aktiverer C1q. Dette fører til at de 2 andre subenhetene, serinproteasene C1r og C1s, aktiveres og kløyver C4 og C2 i en a og b del.C4b og C2b bindes sammen og lager C3 konvertase som deler C3 til C3a og b.

Reaksjonsveien kan nå ta 2 veier, hvor C3b er sentral i begge.

C3b kan også binde C4bC2b som da blir omformet til C5 konvertase, som proteolytisk kløyver C5. C5b binder seg til membranen og rekrutterer C6-C8. Dette komplekset katalyserer polymerisering av den siste komponenten C9, som lager en transmembran pore som lyserer cellen. I tillegg til dette virker C3a, C4a og C5a som anafylatoksiner som induserer en akutt systemisk inflammasjon. Denne øker vaskulær permeabilitet, glatt muskelcellekontraksjon og øker tilgjengeligheten for fagocytotiske celler, antistoff og komplement.

Antistoff kan muliggjøre immunceller til å drepe patogener gjennom ADCC. Dette kan skje når Fc delen til et bundet antistoff binder seg til Fc reseptorer på overflate til celler som har cytotoksisk kapasitet. Disse cellene inkluderer NK celler, makrofager, monocytter og, neutrofile og eosinofile leukocytter. Binding av de ulike cellene utløser en frigjøring av ulike stoffer. For eksempel NK celler frigjør perforin. Perforin er et cytolytisk protein som setter seg inn i cellemembranen til målcellen og lager permeable porer. Dette ødelegger vann- og ionebalansen til målcellen som dermed sveller og sprekker. Inn gjennom disse porene kan også granzymer komme. Granzymer er en gruppe serinproteaser som har som oppgave å indusere apoptose, og flere typer ADCC celletyper sekrerer disse. De induserer apoptose ved å kløyve og aktivere caspaser inne i målcellen. De aktiverte caspasene degraderer bl.a. cytoskjelettet og kromosomene, som fullbyrder celleskjebnen.

3. Induksjon av apoptose

Rituximab kan også indusere apoptose i seg selv. Denne virkningen skjer gjennom en familie proteiner som kalles Bcl-2. Hovedfunksjonen til denne familien er å hindre apoptose, men likevel er det innad i denne familien både pro- og anti-apoptotiske medlemmer. Det er likevekten mellom de to ulike grupperingene som bestemmer om cellen skal dø ved apoptose. Av de pro-apoptotiske finner vi bl.a. BAX, BNip3 og Bcl-X_S, mens anti-apoptotiske er for eksempel Bcl-2, og Bcl-X_L. Hovedmålet til denne proteinfamilien er plasmamembranen til mitokondriene. De pro-apoptotiske fester seg til mitokondriene og lager porer (kalt mitokondrielle permeabilitetstransisjonsporer). Gjennom disse porene strømmer bl.a. cytochrome C, AIF og Ca²⁺. Disse induserer apoptose både direkte og via caspasene. Binding av rituximab nedregulerer de anti-apoptotiske proteinene Bcl-2 og Bcl-X_L. Dette kan både føre til at cellen går i apoptose direkte, men en annen viktig effekt er også at cellene blir mer sensitive mot kjemoterapi. Rituximab virker derfor synergistisk med kjemoterapi og øker effekten.

Referanser: