skip to the content

Virkningsmekanisme

06/05/2009

Signalmolekylet som Avastin binder opp og nøytraliserer er proteinet VEGF-A (vaskulær endotelial vekstfaktor A).  VEGF-A er medlem av VEGF familien. Disse proteinene binder seg til og aktiverer VEGF reseptor-1 og VEGF reseptor-2 uttrykt på endotelceller. Ved binding stimuleres endotelcellene til deling, og de kan dermed danne nye blodårer (angiogenese).

Flere ulike vekstfaktorer, lav pH og lavt oksygennivå i tumor er blant de faktorene som stimulerer svulsten til å uttrykke VEGF. VEGF aktiverer igjen andre faktorer som stimulerer angiogenese prosessen. Slike faktorer kan være for eksempel matriks metalloproteinaser og celle adhesjonsmolekyler. På denne måten er VEGF en sentral aktør i dannelsen av nye blodårer fra nærliggende kapillærer. Disse nye blodårene bidrar til å øke tumors tilgang på oksygen og næring, og dermed fremme vekst og metastasering1.

 

 

Et høyt VEGF nivå i blodet har i tillegg en rekke andre effekter, og de to viktigste relatert til tumorer er:

  • Opprettholdelse av umodne blodårer2-6

Man betegner ofte blodårene i svulster til å være umodne, dvs. ikke fullt utviklet. Endotelcellene i disse umodne blodårene vil gjennomgå apoptose i fravær av vekstsignaler. VEGF utskilt av kreftcellene hindre denne apoptosen og gjør endotelcellene levedyktige. Denne avhengigheten av VEGF finner man ikke i modne, normale blodårer hos voksne. Disse påvirkes derfor lite av VEGF hemming mediert av Avastin. Ved å hemme VEGF induserer dermed Avastin apoptose av endotelceller i de umodne blodårene vi finner i svulster. Resultatet for svulsten blir en utilstrekkelig blodforsyning og en mengde kreftceller dør.

  • Økt blodårepermeabilitet4-7

VEGF øker også permeabiliteten av blodårer. Denne økningen i permeabilitet forårsaker lekkasje av plasmaproteiner og dannelse av en ekstravaskulær fibringel. Denne gelen danner et fordelaktig vekstmiljø for endotelceller. I tillegg fører denne lekkasjen til et høyt trykk i vevet, og dette høye trykket i tumor fører til ujevn tilførsel av blodbårne medikamenter til svulsten. Dette kan reverseres ved bruk av anti-VEGF terapi, og forskere mener at en viktig effekt av Avastin er det å øke mengden andre medikamenter som kan penetrere svulsten. I tillegg er det enklere for kreftceller å komme seg inn i disse umodne blodårene og dermed spre seg til andre deler av kroppen (metastasering). Ved å binde opp VEGF normaliserer Avastin blodårene i større grad og metastasering blir vanskeligere.

Prosessene ovenfor er sentrale ved utviklingen av kreft. Dette indikerer at hemming av VEGF kan ha flere fordelaktige effekter i tillegg til nedregulering av angiogenesen.

VEGF er overuttrykt i mange ulike former for humane tumorer (Tabell 1).

Tabell 1. Ulike tumorformer overuttrykker VEGF, noe som korrelerer med prognose8-13

 
 Tumortype  Overuttrykk VEGF (%)  Korrelasjon
 Lunge, ikke-småcellet

 45-90

  Tilbakefall, overlevelse
 Kolorektal  45-60  Tilbakefall, overlevelse
 Bryst  30-60  Vaskulær tetthet, overlevelse
 Nyre  30-100  Vaskulær tetthet, tumor stadium
 Pankreas  75-90  Overlevelse
 Prostata  30-80  Vaskulær tetthet, tilbakefall
 

Økt VEGF mengde korrelerer med dårlig prognose i mange ulike tumortyper, inkludert aggressiv tumorvekst, tilbakefall, metastasering og kortere overlevelse. VEGF-uttrykk korrelerer også med økt tumor mikrovaskulær tetthet som i seg selv er en prognostisk indikator i flere ulike kreftformer. Avastin binder opp og inaktiverer denne sentrale komponenten, og hemmer dermed kreftutvikling.

Hemming av VEGF er et nytt, lovende prinsipp i kreftbehandling2-7

  • Forårsaker regresjon av umodne blodårer som er karakteristisk for tumor.
  • Reduserer vaskulær permeabilitet og dermed reduserer trykket i tumor.
  • Redusere sannsynlighet for tumormetastaser.

Disse konsekvensene av VEGF hemming forventes ikke å påvirke normale årer som er modne og uavhengig av VEGF for å overleve. I tillegg vil disse mekanismene supplere nåværende terapeutiske metoder, spesielt kjemoterapi og tumormålrettet biologisk behandling. Hemming av VEGF vil også kunne forbedre tilgangen på andre medikamenter til tumorcellene ved å hemme unormal vaskularisering og dermed redusere trykket i tumor. Disse observasjonene viser at hemming av VEGF er et rasjonelt terapeutisk angrepspunkt for et vidt antall kreftformer.

 

Referanser

  1. Ferrara, N. et. al. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med (2003);9:669-676
  2. Bergers, G., et. al. Tumorgenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer (2003);3:401-410
  3. Neufeld, G., et. al. The contribution of proangiogenic factors to the progression of malignant disease: role of vascular endothelial growth factor and its receptors. Surg Oncol Clin N Am (2001);10:339-356
  4. Jain, RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Semin Oncol (2002);29:3-9
  5. Wildiers, H., et. al. Regulation by vascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11. Br J Cancer (2003);88:1979-1986
  6. Wedam, SB., et. al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Onc (2006);24:769-777
  7. Ferrara, N. et. al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov (2004);3:391-400
  8. Garcea, G., et. al. Molecular prognostic markers in pancreatic cancer: A systematic overview. Eur J Cancer (2005);41:2213-2236
  9. Kushlinskii, NE., et. al. Role of vascular endothelial growth factor during breast cancer. Bull Exp Biol Med (2002);133(6):521-528
  10. . Papamichael, D. Prognostic role of angiogenesis in colorectal cancer. Anticancer Res (2001);21(6B):4349-4353
  11. . Giatromanolaki, A. Prognostic role of angiogenesis in non-small cell lung cancer. Anticancer Res (2001);21(6B):4373-4382
  12. . Izawa, JI., et. al. The role of angiogenesis in prostate and other urologic cancers: a review CMAJ (2001);164(5):662-670
  13. . Toi, M., et. al. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictive, and therapeutic implications. Lancet Oncol (2001);2(11):667-673