skip to the content

Virkningsmekanismer

02/06/2009
 

MabThera® har flere ulike virkningsmekanismer som hver for seg eller i kombinasjon kan ha betydning for de kliniske effektene som er dokumentert ved lymfom og kronisk lymfatisk leukemi.

 

Binding av et IgG1 antistoff til en celleoverflate kan utløse:

  1. komplementavhengig cytotoksisitet (CDC), enten direkte og cellemediert
  2. antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC)
  3. apoptose som følge av intracellulær signaloverføring

 

I tillegg vil alle disse mekanismene kunne tenkes å bidra til å øke effekten av annen tumorrettet behandling. De to første mekanismene formidles via Fc delen av det bundne antistoffet. Den tredje mekanismen vil helt eller delvis være en konsekvens av signaler som formidles via overflateantigenet når antistoffet bindes til dette. 

 

Eksperimentell evidens

Ved in-vitro forsøk er Fc-medierte mekanismer påvist, for eksempel ved at tilsetting av rituximab fører til at komplementfaktor C1q bindes til B-lymfocytter med  påfølgende komplementavhengig cytotoksisitet . Effekten er vist å være spesifikt knyttet til B-celler som uttrykker CD20. Tilsvarende  er det vist in vitro at  rituximab utløser antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet  via binding av effektorceller ( NK celler og makrofager) til  den humane Fc delen av antistoffet (1).

Flere studier gir støtte til at de Fc-medierte mekanismene er svært viktige også in vivo. Ved xenograftstudier av humane lymfomceller  i ”nude mice” ble det funnet at funksjonelle Fc reseptorer var nødvendig for det meste av den beskyttelsen rituximab ga mot tumorvekst (2). Ved  bruk  av MabThera som monoterapi ved ubehandlet follikulært lymfom fant en at polymorfisme i Fc III regionen som påvirker bindingen av NK celler og makrofager også samvarierer med  den kliniske effekten (3). Forbruk av komplementfaktorer i plasma synes å øke etter administrering av rituximab (4).

Binding av antistoff til CD20 er i en rekke studier vist å kunne utløse intracellulære signaler som er  assosiert til  apoptose (5).  Dette skjer tilsynelatende uavhengig av Fc reseptorbinding (6). Aktivering av apoptose-assosierte kaspaser ved MabTherabehandling er påvist in vivo og korrelerte til reduksjon i antall sirkulerende lymfocytter (7).

Den relative betydningen av disse mekanismene for den kliniske effekten er uavklart og kan kanskje variere avhengig av faktorer som tumortype, lokalisasjon og eventuell samtidig behandling med cellegift (5). In-vitro er det vist at rituximab kan reversere resistens overfor ulike cytostatika og virke synergistisk med cytostatika  i ulike lymfomcellelinjer (8, 9).  Den omfattende kliniske dokumentasjonen som ligger til grunn for bruk av MabThera i kombinasjon med cytostatika ved lymfom og kronisk lymfatisk leukemi  tilsier at de additive eller synergistiske virkningsmekanismene er viktige ved disse indikasjonene.

 

Referansern

1. European Medicines Agency, European Public Assessment Report (EPAR), MabThera Scientific discussion (6) and (8b)  ( http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm)

2. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443-446

3. Cartron G, Dacheux L, Salles G, et al. Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa gene. Blood

2002;99:754-758

4. Winkler U, Jensen M, Manzke O, et al. Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, IDEC-C2B8). Blood 1999;94:2217-2224

5. Johnson O and Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Seminars in Oncology 2003;30:3-8

6. Jazirehi, AR and Bonavida B. Cellular and molecular signal transduction pathways modulated by rituximab (rituxan, anti-CD20 mAb) in non-Hodgkin’s lymphoma: implications in chemosensitization and therapeutic intervention. Oncogene 2005; 24:2121-2143

7. Byrd JC, Kitada S, Flinn IW, et al. The mechanism of tumor cell clearance by rituximab in vivo in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: Evidence of caspase activation and apoptosis induction. Blood 2002; 99:1038-1043

8. Ghetie MA, Bright H and Vitetta ES. Homodimers but not monomers of Rituxan (chimeric anti-CD20) induce apoptosis in human B-lymphoma cells and synergize with a chemotherapeutic agent and an immunotoxin. Blood 2001;97:1392-1398

 9. Demidem A, Lam T, Alas S, et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997;12:177-186