skip to the content

Virkningsmekanismer

04/11/2008
 

 herceptin

Herceptin (trastuzumab) virker gjennom HER2. HER2 (Human Epidermal vekstfaktor Reseptor 2) tilhører en reseptorfamilie med 4 medlemmer: HER1, HER2, HER3 og HER4. Disse reseptorene har til oppgave å regulere kroppens signaler for cellevekst og celledeling. Aktivering av disse reseptorene skjer via dimerisering innad, eller mellom, medlemmene.

 

HER2 har ingen kjent ligand, men er konstitutivt aktiv. HER2 er også den foretrukne dimeriseringspartner for de andre familiemedlemmene. HER2, i motsetning, foretrekker å dimerisere med HER3, og det er HER2-HER3 som oftest man finner uttrykt sammen1. Denne heterodimeriseringen er den mest potente, og aktiverer flere intracellulære reaksjonsveier2,3. Dette resulterer i økt celledeling (Ras-Erk) og bedret overlevelse (PI3K-Akt). I tillegg unnslipper disse dimerene lettere nedregulering, slik at signaleringen forlenges.

 

HER2 øker også metastasering2. Dette skjer gjennom sekresjon av degraderingsenzymer, økt invaderingspotensial og økt cellemigrering. Alt dette gjør det lettere for kreftceller å unnslippe sitt mikromiljø. I tillegg fører et høyt HER2 uttrykk til økt resistens mot endokrin terapi.

Ca 25 – 30 % av alle pasienter med brystkreft har kreftceller med økt forekomst av HER2-reseptor. HER2 gen amplifikasjon fører til overekspresjon av reseptoren på celleoverflaten4,5. HER2 overekspresjon er relatert til en mer aggressiv form av sykdommen og en dårligere prognose6-8. Assosiasjonen mellom HER2 amplifikasjon/ overekspresjon og dårlig klinisk prognose fastslår at HER2 har en nøkkelfunksjon i patogenesen av brystkreft.

 

Herceptin markerte starten på en ny design, en målrettet behandling, og dermed en ny standard for medikamentutvikling innen kreft behandling.

Binding av Herceptin til HER2 har flere effekter enn bare å være celledelingsbrems9-22. Tilgjengelig data viser at binding av Herceptin: 

  • Rekrutterer immunceller til å angripe og drepe kreftceller via antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) . Dette er den viktigste virkningsmekanismen til Herceptin.
  • Akselererer internalisering og degradering av HER2 reseptor fra cellemembranen.
  • Inhiberer kløyvning av det ekstracellulære domenet på HER2, som hindrer dannelsen av trunkert HER2, kalt p95-HER2. p95-HER2 er en spesielt høy-aktiv reseptortype. Herceptin hemmer dannelsen av p95-HER2 reseptorer og virker derfor som antagonist til konstitutiv vekst.
  • Nedregulering av det anti-apoptotiske proteinet Bcl-2 og oppregulering av cellesyklusinhibitoren p27. Nedregulering av Bcl-2 har vist å sensitivisere celler for kjemoterapi.

Alle pasienter som diagnostiseres med brystkreft skal derfor rutinemessig testes for HER223,24, og HER2 testing er obligatorisk før Herceptin behandling startes. Pasientene er HER2 positive når de diagnostiseres med kreft hvor HER2-reseptor overutrykkes på celle overflaten og/ eller HER2 genet amplifiseres.

 

Det finnes tre hovedteknikker for å bestemme HER2 status:

  1. Immunhistokjemi (IHC)  - immunhistokjemisk teknikk, 
  • Måler HER2 protein som finnes på kreftcellenes overflate.
  • Herceptin startes dersom IHC score er 3+
  1. Fluoresens (FISH)
  • Måler antall genkopier inne i cellen
  • Vanligvis positiv hvis forholdet mellom HER2 gen kopier og kromosom 17 er større eller lik 2, eller hvis det er mer enn 4 HER2 genkopier pr tumorcelle hvis kromosom 17 ikke benyttes som kontroll
  1. Kromogen (CISH)
  • Måler antall genkopier inn i cellen
  • Vanligvis positiv hvis det er mer enn 5 HER2 genkopier pr. nukleus i mer enn 50% av tumorcellene

HER2 status er viktige for valg av riktig behandling, og essensiell for nytten av Herceptin.

 

Referanser:

  1. Witton, CJ., et. al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol (2003);200(3):290-297
  2. Citri, A., et. al. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and ErbB-3. Exp Cell Res (2003);284:54-65
  3. Ménard, S., et. al. Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer. Oncogene (2003);22:6570-6578
  4. Hynes, NE., et. Al. Overexpression of the c-erbB-2 protein in human breast tumor cell lines. J Cell Biochem (1989);39: 167-173
  5. Hynes, NE., et. al. Amplification and overexpression of the erbB-2 gene in human tumors: its involvement in tumor development, significance as prognostic factor, and potential as a target for cancer therapy. Semin Cancer Biol (1993);4:19-26
  6. Gusterson, BA., et. al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. J Clin Oncol (1992);10:1049-1056
  7. Ménard, S., et. al. HER2 as a prognostic factor in breast cancer. Oncology (2001);61 (suppl. 2):67-72
  8. Press, MF., et. al. HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridisation: poor prognosis in node negative breast carcinomas. J Clin Oncol (1997);15:2894-2904
  9. Carter, P., et. al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci USA (1992);89:4285-4289
  10. Clynes, RA., et. al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cyto toxicity against tumor targets. Nat Med (2000);6:443-446
  11. Gennari, R., et. al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res (2004);10:5650-5655
  12. De Santes, K., et. al. Radiolabeled antibody targeting of the HER-2/neu oncoprotein. Cancer Res (1992);53:1916-1923
  13. Drebin, JA., et. al. Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies. Cell (1985);41:697-706
  14. Hudziak, RM., et. al. p185HER2 monoclonal antibody has antiproliferative effects in vitro and sensitizes human breast tumor cells to tumor necrosis factor. Mol Cell Biol (1989);9:1165-1172
  15. Klapper, LN., Tumor-inhibitory antibodies to HER2/ErbB-2 may act by recruiting c-Cbl enhancing ubiquitination of HER-2 Cancer Res (2000);60:3384-3388
  16. Sarup, JC., Characterization of an anti-p185HER2 monoclonal antibody that stimulates receptor function and inhibits tumor cell growth. Growth Regul (1991);1:72-82 
  17. Hancock, MC., A monoclonal antibody against the c-erbB-2 protein enhances the cytoxicity of cis-diamminedichloroplatinum against human breast and ovarian tumor cell lines. Cancer Res (1991);51:4575-4580
  18. Burgess, AW., et. al. An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors. Mol Cell (2003);12:541-552
  19. Molina, MA., et. al. Trastuzumab (Herceptin), a humanized anti-HER2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated HER2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res (2001);61:4744-4749
  20. Skiwkowski, MX., et. al. Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin). Semin Oncol (1999);26 (Suppl. 12):60-70
  21. Albanell, J., et. al. Mechanisms of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4. Adv Exp Med Biol (2003);532:253-268
  22. Milella, M., et. al. Trastuzumab down-regulates Bcl-2 expression and potentiates apoptosis induction by Bcl-2/Bcl-XL bispecific antisense oligonucleotides in HER2 gene-amplified breast cancer cells. Clin Cancer Res (2004);10:7747-7756
  23. Bast, RC., et. al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol (2001);19:1865-1878
  24. Bilous, M., et. Al. Current perspectives on HER2 testing: a review of national testing guidelines. Mod Pathol (2003);16:173-182