Roche i Norge

Effekt av Avastin ved behandling av tarmkreft

Resultater fra kliniske studier^1-4

Konsistente data har vist at behandling med Avastin kombinert med intravenøse 5-FU-baserte regimer i 1. linjes behandling av metastatisk kolorektalcancer gir en bedre effekt enn kjemoterapi alene.

Fase III studie: Avastin + IFL¹

Hurwitz et al. utførte en randomisert, placebokontrollert fase III studie med IFL (Irinotecan + 5-Fluorouracil/Leucovorin) med eller uten Avastin som 1. linjes behandling for pasienter med metastatisk kolorektalcancer. Regimene er beskrevet i tabell 1.

Tabell 1. Fase III studien IFL +/- Avastin. De ulike behandlingsregimene.

IFL	5-FU/LV (Roswell Park)	Avastin
5-FU 500 mg/m2 2-timers i.v. infusjon	5-FU 500 mg/m2 2-timers i.v. infusjon	5 mg/kg hver 2. uke
LV 20 mg/m2	LV 500 mg/m2 1-times i.v. bolus
Irinotecan 125 mg/m2 i 1,5 time
Gitt ukentlig i 4 uker i en 6 ukentlig syklus	Gitt ukentlig i 6 uker i en 8 ukers syklus

Studiedesign:

Denne randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien var åpen for pasienter som hadde ubehandlet, målbar, metastatisk kolorektalcancer. Inklusjonskriterier var alder ≥ 18 år, ECOG status 0 eller 1, forventet levetid > 3 måneder og adekvat hematologisk, lever- og nyrefunksjon.

Primærendepunktet til studien var overlevelse. Sekundærendepunkter var responsrate, progresjonsfri overlevelse, varighet av respons, livskvalitet og sikkerhet.

Ved start av studien i september 2000 fantes det ingen sikkerhetsdata for kombinasjonen IFL og Avastin. Derfor inkluderte man en tredje studiearm (5-FU/LV pluss Avastin) (Figur 1). Etter at ca 100 pasienter var inkludert i hver av de tre behandlingsarmene (5-FU/LV pluss Avastin, IFL og IFL pluss Avastin) ble det gjennomført en planlagt interimanalyse av sikkerhetsdata av en uavhengig komité. De konkluderte med at kombinasjonen IFL pluss Avastin hadde en akseptabel sikkerhetsprofil. Som fastsatt i protokollen ble inklusjonen til 5-FU/LV pluss Avastin armen stanset, med fortsatt inklusjon til armene IFL og IFL pluss Avastin.

Pasientene ble behandlet til sykdomsprogresjon, og ingen overkrysning til behandling med Avastin var tillatt i placebo armen. Etter sykdomsprogresjon kunne pasienter i Avastin armen fortsette på Avastin pluss annen 2. linjes behandling etter legens ønske.

Pasientdemografi:

Totalt 411 pasienter ble randomisert til IFL pluss placebo og 402 pasienter til IFL pluss Avastin armen. Det var like karakteristikker av pasientene i de to armene (Tabell 2), det vil si likt antall pasienter i hver arm som hadde gjennomgått kirurgi, stråleterapi eller adjuvant behandling.

 

Demografi	IFL+placebo	IFL+Avastin
	59,2	59,5
Kjønn (%)
Menn	60	59
Kvinner	40	41
ECOG (%)
0	55	58
1	44	41
2	0,5	0,2
Adjuvant kjemoterapi (%)	28	24
Antall organer med metastaser (%)
1	39	37
>1	61	63
Primær lokalisasjon
Kolon	81	77
Rektum	19	23

  

Tabell 2. Fase III studien IFL +/- Avastin. Studiedesign. Karakteristikk av de 813 pasientene inkludert

  

Avastin gir en signifikant forlenget overlevelse ¹

 

Figur 2: 30% økning i median overlevelse for Avastin i kombinasjon med IFL vs IFL alene (n=813) ¹

• Avastin er den eneste anti-angiogenese terapien som har vist å gi en signifikant forlenget overlevelse i en fase III studie
• Overlevelsesgevinsten forbundet med Avastin er observert tidlig i behandlingsforløpet og vedvarer under studieforløpet
• Den kliniske nytten av Avastin, målt ved total overlevelse, var observert i alle undergruppene av pasienter som ble analysert
• Undergrupper som ble analysert var alder, kjønn, rase, ECOG status, lokalisering av primærtumor, tidligere adjuvant behandling, antall metastatiske seter og tumorbyrde

 

Avastin gir en signifikant økning i progresjonsfri overlevelse¹

Figur 3: 71% økning i median progresjonsfri overlevelse (PFS) for Avastin + IFL vs IFL alene¹

  Avastin gir en signifikant økning i respons og reponsvarighet¹

Responsrate

• Avastin + IFL viste en signifikant forlenget responsrate (ORR) på 45% vs 35% med IFL alene (p-verdi 0.004).

• Tumorrespons ble bestemt basert på RECIST kriteriene
  • Partiell respons defineres som minst 30 % reduksjon av samlet tumor-størrelse, ingen svulster eller metastaser må være tilkommet eller vise vekst. Bekreftes etter 4 uker.
  • Komplett respons: alle målbare og påviselige sykdomstegn (primærtumor og/eller metastaser) blir helt borte

Varigheten av respons

• Avastin + IFL viste en signifikant forlenget varighet av respons på 10,4 mnd versus 7,1 mnd for IFL alene (p-verdi 0,001)

• Varigheten av respons økte med 46% når Avastin ble kombinert med IFL vs IFL alene¹

 

Avastin + 5FU/LV  ^2,3

To randomiserte fase II studier har vist signifikant forbedret effekt når Avastin kombineres med 5-FU/LV i 1. linjes behandling av metastatisk kolorektalcancer.

Den første er en fase II studie med to ulike doser av Avastin som viste bedret responsrate og tid til sykdomsprogresjon²

• Randomisert, kontrollert studie av 5-FU/LV (Roswell Park regime) med og uten Avastin (5 mg/kg) og Avastin (10 mg/kg) som 1. linjes behandling av metastatisk kolorektalcancer (figur 5)
• Primære endepunkt var responsrate og progresjonsfri overlevelse
• Responsrate og progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i pasienter som fikk Avastin (5 mg/kg) pluss 5-FU/LV vs 5-FU/LV alene ² (tabell 3)

Tabell 3. Fase II studie med to ulike doser av Avastin. Responsrate og progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre for de som fikk Avastin 5 mg/kg.

 

	5-FU/LV	Avastin (5 mg/kg)	Avastin (10 mg/kg)
Responsrate (%)	17	40	33
Median tid til progresjon (mnd)	5,2	9,0	7,2
Median overlevelse (mnd)	13,8	21,5	16,1

 

Den andre fase II studien med Avastin pluss 5-FU/LV var for pasienter med metastatisk kolorektalcancer som ikke tolererte irinotecan³

Pasientene som ble rekruttert i studien måtte oppfylle minst ett av følgende kriterier: alder ≥ 65 år, ECOG status 1 eller 2, serum albumin ≤ 3,5g/dl, tidligere stråling mot abdomen eller pelvis.

Pasientene ble randomisert til 5-FU/LV (Roswell Park regime) med enten placebo eller Avastin (5 mg/kg) som 1. linjes behandling av metastatisk kolorektalcancer. Primærendepunkt var total overlevelse.

Studien viste også en trend mot bedret overlevelse i Avastin armen med 16,6 mnd versus 12.9 mnd med 5-FU alene (p=0.160).

 

Hvis du vil vite mer om våre studier, kan du gå inn på www.roche-trials.com

Referanser