Roche i Norge

  

Bivirkninger og forsiktighetsregler ved bruk av MabThera ved KLL

 Bivirkningene av MabThera ved KLL er de samme som ved bruk på andre indikasjoner. De hyppigste bivirkningene (frekvens >1/10) som spesifikt kan knyttes til MabThera er såkalte infusjonsrelaterte bivirkninger.

Lette og moderate infusjonsrelaterte bivirkninger

Tegn og symptomer som antydet en infusjonsrelatert reaksjon (eks. feber, frysninger, stivhet,  rødme, angioødem, kvalme, utslett, dyspné) ble rapportert hos mer enn halvparten av 282 pasienter som fikk MabThera monoterapi i kliniske studier forut for første godkjenning av preparatet. Hos om lag 10% av pasientene var disse symptomene ledsaget av hypotensjon og bronkospasme (2).  I hovedsak opptrer disse bivirkningene ved den første infusjonen, vanligvis i løpet av de to første timene (1). Det er antatt at disse infusjonsrelaterte bivirkningene skyldes frigjøring av cytokiner. Betegnelsen ”cytokine-release syndrom” (cytokinfrigjøringssyndrom) er imidlertid ofte fortrinnsvis brukt ved alvorlig infusjonsrelatert reaksjon, som beskrevet nedenfor.

Profylaktiske tiltak

For å forebygge infusjonsrelaterte bivirkninger bør en gi premedisinering med et antipyretikum og et antihistamin før hver infusjon. Premedisinering med glukokortikoider bør vurderes hvis MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi (1).

For å forebygge bivirkninger er det også anbefalt å trappe infusjonshastigheten gradvis opp. Anbefalte initiale infusjonshastighet ved første infusjon er 50 mg/time. Etter de første 30 minuttene, kan infusjonshastigheten økes med 50 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time. Ved etterfølgende doser av MabThera kan gis med en initial infusjonshastighet på 100 mg/time og økes med 100 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time (1).

Ved KLL er det anbefalt (1) å gi profylakse med tilstrekkelig hydrering og administrasjon av et preparat som som hemmer urinsyreproduksjonen (allopurinol) i 48 timer før terapistart for å redusere risikoen for tumorlysesyndrom. Ved lymfocyttall > 25 x 10⁹/L er det videre anbefalt å administrere prednison/prednisolon 100 mg intravenøst kort tid før infusjon med MabThera for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av infusjonsreaksjoner og/eller cytokinfrigjøringssyndrom. Deling av den første dosen over to døgn kan også vurderes ved antatt høy risiko for alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom eller tumorlysesyndrom (1) ( se avsnittet ”alvorlige infusjonsrelaterte bivirkninger” nedenfor).

Behandling av lette eller moderate infusjonsrelaterte bivirkninger

Dersom lette eller moderate infusjonsrelaterte bivirkninger oppstår på tross av profylaktiske tiltak vil disse vanligvis reverseres dersom dosetakten reduseres. Symptomatisk behandling med antipyretikum, antihistamin, glukokortikoider, surstoff eller bronkodilatasjon kan være aktuelt. Dosetakten kan økes igjen når symptomene går tilbake (1).

 Alvorlige infusjonsrelaterte bivirkninger

I sjeldne tilfeller kan pasienten utvikle et alvorlig sykdomsbilde som trolig skyldes cytokinfrigjøring og som er karakterisert ved kraftig dyspne (bronkospasme og hypoksi) i tillegg til generelle tegn på infusjonsreaksjon. I slike tilfeller oppstår det gjerne synlige lungefortetninger på røntgen. Cytokinfrigjøringssyndrom kan komme samtidig med tumorlysesyndrom, som er karakterisert ved hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, og kreatininstigning. I disse tilfellene bør infusjonen stoppes umiddelbart og ikke gjenopptas før laboratorietester og røntgenbilde er normalisert. Dersom symptomene kommer tilbake ved gjentatt infusjon, gitt med halv hastighet av forrige infusjon, må seponering av behandlingen vurderes (1).

Så vel mengden tumorceller i sirkulasjon som total tumormengde, LDH nivå og lymfom/leukemi type kan påvirke risikoen for cytokinfrigjøringssyndrom og tumorlysesyndrom (2). Dette ligger til grunn for de særskilte forebyggende tiltakene som er anbefalt ved KLL (se ovenfor). I CLL8 studien, som ligger til grunn for godkjent bruk ved førstelinjebehandling av KLL,  ble det imidlertid ikke observert økt forekomst av alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom eller tumorlysesyndrom ved bruk av MabThera sammenliknet med behandling med fludarabin og cyklofosfamid alene (3). Forekomsten var <0.5 % i begge armer (tabell 1).  I GELA98-5 studien, som lå til grunn for godkjent markedsføring av MabThera i kombinasjon med CHOP ved storcellet diffust non-Hodgkin lymfom, var forekomsten av grad 3-4 infusjonsrelatert bivirkning 9% (4).

Overfølsomhetsreaksjoner

Ved intravenøs administrering av proteiner kan anafylaktiske eller andre overerfølsomhetsreaksjoner forekomme. I motsetning til cytokinfrigjøringssyndrom er det typisk for virkelige overfølsomhetsreaksjoner at de opptrer minutter etter oppstart av infusjon. Det kan imidlertid noen ganger være vanskelig å skille disse reaksjonene fra hverandre. Reaksjoner som følge av overfølsomhet er mindre hyppige enn reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner. Legemidler til behandling av overfølsomhets­reaksjoner, som f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikoider, skal finnes tilgjengelig for umiddelbar bruk i tilfelle en allergisk reaksjon inntreffer under administrering av MabThera (1).

Et utvalg av andre bivirkninger

Infeksjoner

Til tross for at MabThera gir en betydelig reduksjon i antallet sirkulerende B-lymfocytter, bevares plasmaceller og tidlige B-celleforstadier. Redusert mengde serum immunoglobuliner sees kun hos et fåtall av pasientene. Høyere frekvenser av infeksjoner totalt, inkludert grad 3 og 4 infeksjoner, er observert under MabThera vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år sammenlignet med observasjon. Det var imidlertid  ikke observert noen kumulativ infeksjonstoksisitet. Alvorlige virusinfeksjoner (ny/reaktivert cytomegalovirus, varicella zoster, herpes simplex, JC virus (progressiv multifokal leukoencephalopati (PML)) og hepatitt B/C) er rapportert ved MabThera-behandling. Flertallet av disse pasientene hadde imidlertid fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi, eventuelt hematopoetisk stamcelletransplantasjon (1). 

Hematologiske bivirkninger

Ved MabThera vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år ble grad 3-4 leukopeni (5 % vs 2 %) og nøytropeni (10 % vs 4 %) rapportert med høyere frekvens sammenlignet med observasjon. I randomiserte studier der MabThera er gitt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved så vel lymfom som KLL er grad 3-4 leukopeni og nøytropeni rapportert med høyere frekvens sammenlignet med kjemoterapi alene. Dette var imidlertid ikke assosiert med høyere insidens av infeksjoner, og varigheten av nøytropeni var ikke forlenget i MabThera-gruppen. MabThera ga ikke økt insidens av anemi (1).

Kardiovaskulære bivirkninger

I lymfomstudier der MabThera er brukt i kombinasjon med CHOP er insidensen av grad 3-4  arytmier (i hovedsak supraventrikulær takykardi og atrieflimmer) funnet å være høyere i MabThera-armen (R-CHOP) (6,9 %) sammenlignet med CHOP alene (3 pasienter, 1,5 %). Arytmiene var oftest assosiert med predisponerende tilstander som feber, infeksjon eller pre-eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær sykdom. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP og CHOP gruppene i insidensen av andre grad 3 og 4 hjertesykdommer inkludert hjertesvikt, myokardsykdom og manifestasjoner av koronararteriesykdom. I studien ved førstelinjebehandling av KLL (CLL8) var den totale forekomsten av hjertesykdommer grad 3-4 lav (4% R-FC, 3%FC). I kliniske studier med MabThera monoterapi er kardiovaskulære bivirkninger rapportert hos 18 % av pasientene. I studier med vedlikeholdsbehandling med MabThera vs observasjon var imidlertid forekomsten av grad 3-4 hjertesykdommer ikke sikkert forskjellig i de to armene (1). 

Hyppigheten av bivirkninger i CLL8 studien

CLL8 studien var en internasjonal randomisert fase III studie der KLL pasienter som hadde behov for 1. linjes behandling fikk seks kurer flurarabin/cyklofosfamid med eller uten tillegg av MabThera (FCR vs FC, se også kapittelet ”Effekt”). De viktigste bivirkningene som ble observert i studien er listet nedenfor (tabell 1). Bivirkningsmønsteret i denne studien samsvarte med det mønsteret som tidligere er sett i ulike lymfomstudier. Også ved bruk av MabThera sammen med fludarabin og cyklofosfamid (FCR) ved KLL ble det observert  økt forekomst av totalt antall bivirkningshendelser grad 3-4 og økt forekomst av grad 3-4 nøytropeni. Det var imidlertid ingen signifikant økt forekomst av alvorlige infeksjoner eller behandlingsrelatert død. Forekomsten av alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom eller tumorlysesyndrom var svært lav (<0.5%) og ikke forskjellig i de to armene.

Tabell 1. Grad 3 og 4 bivirkninger i CLL8 studien (3)

 

	FCR	FC
Andel pasienter med minst én hendelse (%)	78	63	P=0,0001
Nøytropeni	31	21	P=0,0001
Trombocytopeni	7	11	P=0,09
Anemi	5	7	P=0,42
Infeksjon	19	15	P=0,14
Tumorlysesyndrom	0,2	0,5
Cytokinfrigjøringssyndrom	0,2	0,0
Behandlingsrelatert mortalitet	2	1,5

 

Referanser: 

1.      Felleskatalogen/SPC

2. European Medicines Agency, European Public Assessment Report (EPAR), MabThera Scientific discussion (6) and (8b) ( http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm)

3. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM et al. Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Response Rates and Progression-Free Survival (PFS) of Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:Abstract 325

4. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone, in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235–242