Effekt
02/06/2009
Effekten av MabThera ved kronisk lymfatisk leukemi
MabThera har vært godkjent for bruk ved lymfom siden 1998. Indikasjonen er senere utvidet til å gjelde flere varianter av lymfom og i flere kliniske situasjoner, i tillegg til at MabThera også er godkjent til behandling av revmatoid artritt. I 2009 fikk MabThera i kombinasjon med cellegiftbehandling markedsføringstillatelse ved kronisk lymfatisk leukemi (KLL), først for tidligere ubehandlede pasienter, dernest også for pasienter med tilbakefall av sykdom/ behandlingsrefraktær sykdom.
Markedsføringstillatelsen ved førstelinjebehandling av KLL baserer seg på én randomisert åpen to-armet fase III studie, med støtte fra fase II studier og retrospektive studier. Den randomiserte studien, ML17102, også kjent under navnet CLL8, ble startet i 2003 og ble ledet av den tyske KLL studiegruppen (GCLLSG) (1, 2). Markedsføringstillatelsen for behandling ved tilbakefall av sykom eller behandlingsrefraktær sykdom er i første rekke basert på én internasjonal åpen randomisert fase III studie, den såkalte REACH studien.
CLL8 studien
CLL8 studien inkluderte behandlingstrengende, tidligere ubehandlede KLL pasienter. Behandlingen bestod av totalt seks fludarabin/cyklofosfamidkurer ( FC ) gitt med fire ukers intervaller. Fludarabin (25mg/m2iv) og cyklofosfamid (250 mg / m2iv ) ble gitt daglig i tre dager ved hver kur. I den eksperimentelle armen (R-FC) ble MabThera gitt i tillegg på dag 1 i hver kur, dosert 350 mg/ m2 ved første kur og 500 mg/ m2 ved de påfølgende kurene. FC ble valgt som kontrollarm fordi det ble vurdert som den best mulige, etablerte behandlingen, bl.a basert på tre randomiserte studier, én trearmet studie ( CLL4: klorambucil vs F vs FC), og to studier som randomiserte mellom F og FC. Disse studiene hadde alle vist signifikant forlenget PFS ved FC vs F, men ikke signifikant forlenget totaloverlevelse(OS) ( 3-5 ). MabThera-dosen (500mg/ m2 ) er høyere enn doseringen ved lymfom som er 350 mg / m2. Dette er basert på tidligere observasjoner som viste relativt dårlig effekt av MabThera i standard dose ved KLL og doseeskaleringsstudier som viste økt responsrate ved dosering helt opp til seks ganger standarddose (1,6). Det valgte regimet (500 mg / m2 ) er identisk med et regime som hadde vist høye responsrater og lang progresjonsfri overlevelse i to fase II studier ved ubehandlet eller residivert KLL ved M.D Anderson Cancer Center (7).
Det primære endepunktet i M17102(CLL8) studien var progresjonsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkt inkluderte totaloverlevelse (OS) og responsrater.
Av i alt 810 pasienter (”intention to treat” populasjonen) i studien ble 407 randomisert til FC arm og 403 til R-FC arm, 64 % hadde Binet B stadium ved studiestart, 31 % Binet C, 74 % var menn.
En planlagt interimanalyse ble gjennomført i juli 2007, etter en median oppfølgingstid på om lag 20 måneder. Tross kort observasjonstid og få hendelser (254 pasienter progrediert eller døde) ble det primære studiemålet (signifikant forskjell i PFS) nådd, og den uavhengige komiteen som utførte analysen anbefalte at studien ble stoppet.
På tidspunket for interimanalysen (som ble omgjort til endelig analyse) var median PFS beregnet etter Kaplan-Meier metoden 32.2 måneder i FC armen mot 39.8 måneder i R-FC armen ( p<0.0001, log-rank test). Risiko for progresjon var redusert med 44% (HR 0.56, p<0.0001, Wald test). På dette tidspunktet var også totaloverlevelsen (OS) signifikant økt,
HR 0.64; 95% CI [0.41; 1.00], p = 0.0427, Wald test. Ved en ny analyse foretatt 5 måneder senere var OS forskjellen ikke lenger signifikant.
Kaplan-Meier kurvene for PFS og OS er vist nedenfor:
REACH studien
Utvidelsen av indikasjonen til også å gjelde andrelinjes behandling ved KLL baserer seg i første rekke på én internasjonal randomisert åpen fase III studie (REACH studien) (8,9). Behandlingsarmer, dosering og antall kurer var identisk med CLL8 studien. I alt ble 552 pasienter med behov for andrelinjes behandling inkludert. Pasienter som tidligere var behandlet med monoklonale antistoffer eller som var refraktære (definert som ikke oppnådd partiell remisjon eller bedre etter minst 6 måneders behandling med fludarabin eller annen nukleosidanalog) kunne ikke inkluderes. Ved behandlingsstart fordelte pasientene seg med 10% i Binet A, 59% Binet B og 31% Binet C.
Primært endepunkt i studien var PFS. Med median oppfølgingstid på 25 måneder var estimert PFS 30,6 mnd i R-FC armen, mot 20,6 mnd i FC armen. PFS og en del viktige sekundære endepunkt er vist i tabell 1.
Resultater fra andre støttende studier som bruker MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer (inkludert CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin og cladribin) ved behandling av tidligere ubehandlet og/eller residiverende eller refraktær KLL har også vist høy total responsrate med nytteverdi for progresjonsfri overlevelsesrater, men med en noe høyere toksisitet (spesielt benmargstoksisitet). Disse studiene støtter bruken av MabThera sammen med annen kjemoterapi enn FC. Data fra ca 180 pasienter tidligere behandlet med MabThera har vist klinisk nytteverdi (inkludert CR); dette understøtter muligheten for rebehandling med MabThera (8).
Tabell1. Viktige responsparametre i REACH studien ( median oppfølging 25,3 måneder)
|
Effektparameter |
Kaplan-Meier estimat av |
Risiko- reduksjon |
||
|
FC (N = 276) |
R-FC (N=276) |
p-verdi |
||
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) |
20.6 |
30.6 |
0.00021 |
35 % |
|
|
|
|
|
|
|
Total overlevelse |
51.9 |
NR5 |
0.2874 1 |
17 % |
|
|
|
|
|
|
|
Hendelsesfri overlevelse |
19.3 |
28.7 |
0.0002 1 |
36 % |
|
Respons rate (CR, nPR, eller PR) |
58.0 % |
69.9 % |
0.0034 2 |
n.a.6 |
|
CR rate |
13.0 % |
24.3 % |
0.0007 2 |
n.a. |
|
Varighet av respons 3 |
27.6 |
39.6 |
0.0252 1 |
31 % |
|
Sykdomsfri overlevelse (DFS)4 |
42.2 |
39.6 |
0.8842 1 |
-6 % |
|
Tid til ny KLL behandling |
34.2 |
NR |
0.0024 1 |
35 % |
1. Log-rank test
2. Kji-kvadrat test
3. For pasienter som oppnådde CR, nPR eller PR
4. For pasienter som oppnådde CR;
5. NR: ikke oppnådd (not reached)
6. n.a.; uegnet (not applicable)
Sikkerhetsdata ved bruk av MabThera i kombinasjon med FC ved KLL er nærmere omtalt i kapittelet ”Toleranse”.
Referanser:
1. European Medicines Agency, European Public Assessment Report (EPAR):
Mabthera, Scientific Discussion (6) and (8b)
( http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm)
2. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM et al. Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Response Rates and Progression-Free Survival (PFS) of Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:Abstract 325
3. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:230–239
4. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III Trial of Fludarabine Plus Cyclophosphamide Compared With Fludarabine for Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007;25:793-798
5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:885-891
6. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M. Emerging Information on the Use of Rituximab in Chronic Lymphocytic Leukemia. Seminars in Oncology 2002;29 (No 1, Suppl 2): 70-74
7. Tam CS, O´Brien S, Wierda W et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;112:975-980
8. SPC
9. Robak T, Moiseev SI, Dmoszynska A et al. Rituximab, fludarabine and cyclofosfamide (R-FC) prolongs progression free survival in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) compared with FC alone: Final results from the international randomized phase III REACH trial. Blood 2008 ;112 : Abstr.1.